Pwoblèm estabilite ak solisyon medikaman byolojik nan pwosesis pwodiksyon an
Nan dènye ane yo, medikaman bioteknoloji, espesyalman medikaman monoklonal, te piti piti vin kò prensipal rechèch ak devlopman nouvo medikaman. Sepandan, byolojik pwoteyin jeneralman gen pwoblèm nan estrikti konplèks ak enstab, espesyalman yon varyete de faktè enstab nan pwosesis pwodiksyon an, ki rezilta nan degradasyon an ak inaktivasyon nan byolojik. Pwosesis preparasyon medikaman byolojik yo trè konplèks, souvan atravè byosentèz (tankou fèmantasyon mikwòb/kilti selil) pirifikasyon stock ak raffinage (tankou pirifikasyon kwomatografik, retire viris) ak pwosesis preparasyon (tankou konfigirasyon preparasyon, filtraj aseptik, ranpli, friz). -siye ak enspeksyon lanp) ak lòt pwodiksyon, depo, transpò ak lòt lyen. Se poutèt sa, rezoud pwoblèm enstabilite sa yo se kle nan aplikasyon an siksè nan medikaman byolojik nan pratik klinik. Nan atik sa a, fason yo degradasyon nan pwodiksyon an nan medikaman byolojik yo te rezime ak solisyon yo korespondan yo te mete pi devan.
Kòm teknoloji byolojik la (tankou teknoloji ADN recombinant, teknoloji hybridoma lenfosit, teknoloji ekspozisyon faj) ak devlopman nan jenomik imen, medikaman biotech (medikaman byolojik, biotherapeutics, byolog-ics, biopharmaceutique) espesyalman monoklonal medikaman, te piti piti vin kò prensipal la. nan rechèch ak devlopman nouvo medikaman. Nan dènye ane yo, medikaman byolojik yo te reprezante 80% nan 10 pi gwo medikaman sou preskripsyon ki vann nan mond lan, ak pwopòsyon nan tout jaden pharmaceutique la ap ogmante tou ane pa ane. Konpare ak medikaman tradisyonèl ti molekil ki baze sou sentèz chimik, medikaman byolojik yo sitou prepare ak pwodui pa metòd bioteknoloji, espesyalman teknoloji ADN recombinant, ki gen karakteristik aktivite segondè, espesifikasyon segondè ak toksisite ki ba, ak rezoud anpil pwoblèm medikal ki tradisyonèl ti molekil. medikaman pa ka rezoud, kidonk yo jwe yon wòl de pli zan pli enpòtan nan sove lavi ak amelyore kalite lavi pasyan yo.
Sepandan, devlopman nan medikaman byolojik tou fè fas a anpil defi teknik. Premyèman, biopharmaceuticals yo se biomacromolecules (mas molekilè relatif se nòmalman 5x103 ~ 2 × 105) ak estrikti trè konplèks ak konpozan. Anplis de estrikti prensipal la, se sa ki, sekans asid amine, medikaman byolojik anjeneral gen estrikti konplèks wo nivo (tankou estrikti segondè, siperyè oswa menm kwatènè), ki se baz aktivite byolojik yo.
An menm tan an, akòz faktè tankou modifikasyon apre-tradiksyon, idroliz anzimatik ak degradasyon chimik, medikaman byolojik komen yo se melanj trè konplèks ki gen plizyè milyon oswa plis molekil. Dezyèmman, medikaman byolojik yo enstab epi yo gen tandans fè degradasyon chimik ak fizik. Degradasyon chimik enplike nan kraze ak fòmasyon nan lyezon kovalan, pandan y ap degradasyon fizik se inik nan medikaman byolojik epi li pa enplike chanjman kovalan, men sitou chanjman nan estrikti nan wo nivo nan pwoteyin, ki gen ladan adsorption fizik (nan sifas idrofob), denaturasyon, depolymerization, agrégation, ak presipitasyon. Degradasyon sa yo pa pral sèlman afekte aktivite byolojik li yo, men tou, ka lakòz anpil pwoblèm sekirite. Dezyèmman, kontrèman ak ti medikaman molekil, prèske tout medikaman byolojik gen iminojenisite potansyèl, se sa ki, kapasite pou ankouraje kò a pou fòme antikò espesifik oswa sansibilize lenfosit.
Anplis de estrikti medikaman byolojik tèt yo, iminojenisite se tou pre relasyon ak estabilite nan medikaman byolojik, espesyalman polymère ak patikil pwoteyin, ki fasil pou ankouraje kò a fòme antikò ki koresponn ak medikaman klè, ki afekte efikasite nan medikaman, ak menm akòz reyaksyon kwa ka netralize pwoteyin andojèn nan kò imen an. Pou egzanp, antikò yo pwodwi lè w ap itilize tretman eritropoyetin imen (EprexR) pa pral sèlman netralize medikaman pwoteyin, men tou, mare pwoteyin andojèn imen yo inaktive yo, sa ki lakòz pi bon kalite twoub rejenerasyon globil wouj nan pasyan yo. Repons iminitè a ka tou deklanche reyaksyon ipèsansibilite, ki ka menm mete an danje lavi pasyan an nan ka grav.
Gen kèk chanjman sibtil (tankou konfòmasyon) ki fèt pandan pwodiksyon medikaman byolojik yo ka difisil pou obsève pandan pwosesis pwodiksyon an oswa depo kout tèm atravè teknoloji analyse ki deja egziste, men yo ka afekte estabilite nan pwosesis depo alontèm, kidonk gen yon pi gwo enpak sou kalite final la nan pwodwi a. Bon jan kalite a nan enstalasyon pwodiksyon, matyè premyè ak materyèl anbalaj, osi byen ke fòmasyon an ak operasyon nan anplwaye yo pral gen tou yon gwo enpak sou bon jan kalite pwodwi. Nan atik sa a, yo rezime pwoblèm komen ki afekte estabilite medikaman byolojik nan pwosesis pwodiksyon an epi yo mete solisyon korespondan yo.
01 Pwosesis preparasyon medikaman byolojik
Pwosesis preparasyon medikaman byolojik yo trè konplike. Soti nan byosentèz rive nan anbalaj final nan preparasyon klinik, anjeneral li nesesè yo ale nan divès etap pwodiksyon, depo ak transpò ki gen ladan byosentèz (tankou fèmantasyon mikwòb / kilti selil), pirifikasyon stock, raffinage (tankou pirifikasyon kwomatografi, retire viris) ak preparasyon. pwosesis (tankou konfigirasyon preparasyon, filtraj aseptik, ranpli, friz-seche ak enspeksyon lanp). Lè w pran medikaman byolojik antikò ki pi popilè yo kòm egzanp, yon pwosedi pwodiksyon tipik gen ladan etap sa yo: Premyèman, liy selil la fonn epi piti piti elaji nan yon anviwònman kwasans rezonab pou evantyèlman satisfè bezwen pwodiksyon an.
In the cell culture process, the environment of biologic medicines including cells, various proteolytic enzymes, nutrients and dissolved oxygen, etc., usually need to be maintained at a relatively high temperature (>30 degre) ak kondisyon pH net pou Pi gwo pase oswa egal a 10 jou jiskaske ase sentèz pwoteyin ak sekresyon nan ekstraselilè a twò lwen. Apre sentèz medikaman byolojik la, yo retire rezidi selil ki pa ka fonn nan santrifujasyon oswa filtraj, epi apre sa, supernatant ki gen medikaman byolojik la pirifye pa plizyè kolòn kwomatografik tankou pwoteyin afinite A kwomatografi (pwoteyin A kwomatografi), kasyon echanj kwomatografi ak anyon-echanj. kwomatografi, epi yo retire viris la epi inaktive.
Apre pirifikasyon, byolojik yo ranplase nan tanpon ki apwopriye a pa ultrafiltrasyon oswa pèrkolasyon, epi yo estoke nan sibstans medikaman an, oswa nan fòm lan nan esansyèl final lè yo ajoute nan eleman yo preparasyon final. Se pwodwi a fini jwenn pa ranpli nan diferan materyèl anbalaj enteryè (veso-clo-sure), oswa plis prepare nan poud friz-seche pa tretman friz-seche. Pandan tout pwosesis pwodiksyon an, pwoteyin yo sibi yon varyete de faktè destriktif, tankou pH ki ba, gwo sèl, konjelasyon-dekonjle, limyè, osilasyon, taye, ak divès kalite sifas (idrofob), ki ka lakòz chanjman estriktirèl oswa degradasyon nan pwoteyin, kidonk. ki afekte kalite medikaman byolojik la, epi yo ka optimize chak etap pou evite oswa diminye degradasyon ki kapab lakòz yo.
02 Degradasyon ak kontwòl medikaman byolojik pandan fèmantasyon mikwòb/kilti selil
Pwosesis fèmantasyon mikwòb / kilti selil ka afekte estabilite nan medikaman pwoteyin eksprime pa li, men gen kèk rapò sou estabilite nan medikaman byolojik nan pwosesis fèmantasyon mikwòb / kilti selil, oswa pwoblèm sa a pa te resevwa ase atansyon. Rezon prensipal ki fè fenomèn sa a ka ke nan pwosesis fèmantasyon mikwòb L-selil kilti, plis atansyon yo peye kondisyon ki apwopriye pou kwasans mikwòb/selil ak kantite ekspresyon, ak kèk pwodwi degradasyon ka retire pa pita pirifye, oswa la. se pèt pwoteyin ki te koze pa degradasyon konsidere kòm ki te koze pa ekspresyon pwoteyin ensifizan.
An akò ak prensip QbD nan devlopman medikaman byolojik ak direktiv ki enpòtan yo tankou FDA, enpurte ki gen rapò ak pwodwi yo pi byen siprime nan forefront nan pwodiksyon, ki te swiv pa pirifikasyon ak lòt pwosesis yo retire. Nan absans yon metòd retire efikas, li nesesè pou demontre ke enpurte a pa afekte anpil sekirite ak efikasite nan medikaman an, men sa a pral egzije anpil rechèch adisyonèl, epi gen yon risk pou kèk ensètitid akòz mal. etid vize. Se konsa, estrateji pi pito a se konsidere anpeche degradasyon sa yo nan sous.
Gen anpil faktè ki lakòz degradasyon pwoteyin pandan fèmantasyon mikwòb / kilti selil, premye a se faktè anviwònman, tankou tanperati ki wo, pH net, oksijèn ki fonn, fòs ion sèl, elatriye Tanperati a nan kilti selil se pi wo pase depo abityèl la. tanperati (tankou 2 a 8 degre), ak menm jan ak pifò reyaksyon chimik, pi wo tanperati a, pi vit degradasyon an nan pwoteyin. Nan pH net, anpil pwoteyin, ki gen ladan antikò monoklonal, gen plis tandans fè agrégation ak deamidasyon. Konsantrasyon ki pi ba nan oksijèn ki fonn ka lakòz pèsonaj kosyon disulfid pwoteyin enkonplè.
Anplis de sa, eleman yo nan mwayen an tankou iyon metal (tankou iyon kòb kwiv mete), asid amine (tankou cysteine), elatriye, pral afekte tou bon jan kalite a nan medikaman byolojik, espesyalman fòmasyon ak echanj nan lyezon disulfid. Kondisyon kilti selil optimize yo ka amelyore estabilite pwoteyin, men nenpòt pwosesis dwe tou de efikas ak opere. Depi kondisyon ekspresyon anpil pwoteyin yo ka konfli ak estabilite pwoteyin yo, chanjman nan kondisyon fèmantasyon mikwòb/kilti selil yo an patikilye ka afekte nivo ekspresyon pwoteyin sib yo, kwasans selil, enpurte ki gen rapò ak pwosesis ak nivo glikozilasyon. Nan moman sa a, li nesesè pote soti nan konsiderasyon konplè ak optimize.
03 Degradasyon ak kontwòl ajan byochimik pandan pirifikasyon ak debacterialization/deviralization
3.1 Pirifikasyon
The purification process is usually used to remove impurities and improve the purity of the medicine, but the conditions of some purification processes are relatively intense and the protein may be degraded. For example, protein A affinity chromatography used to purify monoclonal antibodies usually requires elution under acidic conditions (such as pH 3 to 4), however, some monoclonal antibodies are sensitive to acid, resulting in reduced or lost biologic activity. For example, the anti-CD52 monoclonal antibody alemtu-zumab (Campath) aggregated in >25% apre pirifikasyon pa pwoteyin A chromatografi. Pou pwoteyin asid-sansib sa yo, tan elisyon an bezwen minimize, epi elisyon an ta dwe netralize nan tan apre elisyon, oswa elisyon nan pi ba tanperati. Anplis de sa, itilize nan sistèm tanpon optimize (tankou adisyon a nan arjinin) ka siyifikativman anpeche jenerasyon an nan agrégation ak amelyore rekiperasyon an nan antikò.
Nan kwomatografi echanj iyon, li souvan nesesè pou itilize yon konsantrasyon pi wo nan sèl (tankou klori sodyòm ak acetate sodyòm), epi ajiste pH solisyon an pou li apwopriye pou kromatografi anion oswa kation, pandan y ap asire ke kondisyon sa yo fè. pa afekte kalite pwoteyin lan. Gen kèk antikò monoklonal ki pi sansib a gwo sèl epi yo gen tandans fòme total pwoteyin tankou opalesans ak patikil. Nou te jwenn ke elisyon ak histidine kòm yon tanpon olye pou yo sèl segondè ka efektivman anpeche reyaksyon agrégasyon sa yo (done pa pibliye).
Nan kwomatografi echanj idrofob, pwoteyin yo separe pa afinite ant gwoup idrofob la ak faz mobil lan, epi yo fasil adsorbe sou sifas idrofob la nan denatire. Sepandan, li pi modere pase chromatografi ranvèse-faz, ki mande pou elisyon nan pwoteyin lè l sèvi avèk solvang òganik. Metòd pou ajoute arginine nan solisyon echantiyon an oswa faz mobil ka itilize tou pou amelyore rekiperasyon pwoteyin.
3.2 Esterilizasyon/retire viris
Depi medikaman byolojik yo dwe administre pa wout piki, esterilizasyon ak clearance viral se tou yon pwosesis ki nesesè pou biopharmaceuticals, sitou ki gen ladan retire fizik ak inaktivasyon chimik. Retire fizik se separasyon bakteri oswa viris nan medikaman byolojik pa mwayen fizik, metòd prensipal yo se filtraj manbràn / nanofiltrasyon ak kwomatografi. Inaktivasyon chimik se inaktivasyon bakteri oswa viris pa metòd chimik, sitou ki gen ladan itilizasyon surfactants, chofaj, tretman asid ak tretman UV/Y-ray.
Sterilization by heat treatment means that the solution is heated to 60 ℃ for 10 h. When sterilizing by heat treatment, it is necessary to pay attention to whether the target protein can withstand the conditions. If the melting temperature (Tm) of human blood albumin is close to 60 ℃, it is generally necessary to add some protective agents, such as sodium caprylate and acetyltryptophan, to raise the Tm to >70 degre anvan esterilizasyon tretman chalè. An menm tan an, yo ta dwe peye atansyon sou enpak kèk pwoteyin divès, espesyalman tras kantite pwoteyin divès ak tanperati k ap fonn ki ba, ak patikil yo ki te fòme apre degradasyon enpurte sa yo ap vin sit nucleation pou agrégation pwoteyin, akselere agrégation nan. pwoteyin sib. Si solisyon an gen sikwoz, li ta dwe konsidere tou ke sikwoz gen tandans fè idroliz pou fòme glikoz ak fruktoz nan kondisyon tanperati ki wo, ak de sik redwi sa yo pral gen yon reyaksyon Maillard ak gwoup amine gratis nan pwoteyin, sa ki lakòz degradasyon nan. medikaman byolojik.
Pou esterilize pa radyasyon, li nesesè yo peye atansyon sou degradasyon chimik ak fizik nan pwoteyin ki te koze pa radikal gratis, epi li anjeneral nesesè yo ajoute kèk scavengers radikal gratis pwoteje pwoteyin.
3.3 Glase-Dekonjle
Friz-dekonjle se yon pwosesis ki nesesè nan pwodiksyon medikaman byolojik, tankou pwosesis ap tann nan diferan etap nan pwosesis pwodiksyon an, oswa chanjman nan sit / transfè, epi li se tou yon metòd komen pou depo alontèm nan solisyon an stock. . Anplis de sa, lè yo transpòte pwodwi fini a oswa pasyan an sèvi ak li nan kay la, yo ka lakòz yon friz-dekonjle aksidan. Gen kèk pwoteyin ki trè sansib a friz-dekonjle, espesyalman nan absans ajan pwoteksyon apwopriye, ki ka fasilman lakòz inaktivasyon pwoteyin. Se poutèt sa, eksperyans friz-dekonjle se tou yon pati esansyèl nan tès depistaj preskripsyon fòmilasyon.
Mekanis destriksyon pwoteyin friz-dekonjle yo jan sa a: Premyèman, sifas dlo glas ki fòme pandan konjelasyon an se yon kòz enpòtan nan denaturasyon pwoteyin, ak pwoteyin yo gen tandans yo dwe adsorbed nan sifas sa yo pou denaturasyon ak agrégation; Dezyèmman, apre yon gwo kantite dlo vin glas pandan pwosesis konjelasyon an, konsantrasyon nan solute ki rete a ak pwoteyin nan tèt li ap ogmante sevè, ak pi wo konsantrasyon nan pwoteyin, plis chans pou kolizyon entèmolekilè rive, ak fòmasyon an pi grav. nan agrégation.
Dapre mekanis reyaksyon an nan degradasyon pwoteyin, gen diferan fason yo anpeche degradasyon pwoteyin ki te koze pa friz-efondreman. Pou egzanp, wityèm lan nan ajan an dlo glas (tankou polysorbate 20, polysorbate 80) anpeche degradasyon an ki te koze pa sifas la nan dlo glas. Estabilite tèmodinamik (kenbe pwoteyin nan eta natirèl li) ogmante lè w ajiste pH ak fòs iyonik solisyon an epi ajoute ekssipyan/pwoteksyon.
Pou depo alontèm nan stock medikaman byolojik, anjeneral li nesesè kenbe pwoteyin ki anba a tanperati tranzisyon an vè (T') nan konsantre maksimòm nan frizè asire mobilite ki ba anpil (estabilite sinetik). Pa egzanp, yon solisyon pwoteyin ki gen sikwoz kòm yon ajan pwoteksyon, piske T' li se apeprè -30 degre, li bezwen kenbe li nan yon tanperati -40 degre oswa menm pi ba.
Pousantaj friz-degel tou afekte estabilite medikaman byolojik yo. Si konjelasyon an twò dousman, pwoteyin lan pral degrade pi fasil nan yon eta konsantrasyon ki pi wo pou yon tan long. Okontrè, nan kondisyon trè vit (tankou -80 degre ), yon gwo kantite sifas dlo glas ka fòme, ki lakòz tou degradasyon akòz sifas la. Pousantaj fizyon an trè enpòtan tou, ak k ap fonn dousman (egzanp 4 degre) ki lakòz plis domaj pa rkristalizasyon dlo a ki fonn sou sifas dlo glas la. Se poutèt sa, nan pwosesis pwodiksyon an, li jeneralman rekòmande pou fonn pwodwi nan frizè nan yon vitès pi vit osi lwen ke posib, tankou lè l sèvi avèk dlo k ap koule tankou dlo pou akselere k ap fonn.
Anplis de sa, pandan pwosesis konjelasyon an, kèk solute pral kristalize akòz fòmasyon nan glas ak rediksyon nan solubility. Ki pi tipik la se tanpon fosfat sodyòm, konpare ak fosfat diidwojèn sodyòm, solubilite nan fosfat diidwojèn sodyòm se trè sansib a tanperati, nan kondisyon tanperati ki ba yo pral presipitasyon an premye, sa ki lakòz yon diminisyon nan pH la nan solisyon an jiska 3 a. 4 inite, nan moman sa a pwoteyin asid-sansib gen tandans degradasyon. Gen kèk pwoteyin ki gen plizyè estrikti sou-inite, tankou aponeocarzinostatin ak staphylococcal nuclease, ki gen denaturasyon tanperati ki ba akòz diminisyon nan aksyon idrofob ki lye sou-inite ak tanperati diminye.
3.4 Filtrasyon / ultrafiltrasyon
Gen twa kalite prensipal filtraj manbràn pou solisyon pwoteyin, sètadi filtraj esteril, nano-filtrasyon ak ultrafiltrasyon / pèrkolasyon. Se filtraj bakterisid sitou itilize yo retire patikil ensolubl ak bakteri, anjeneral yo itilize anvan ranpli pwodwi final la; Nanofiltrasyon se sitou itilize yo retire viris; Ultrafiltrasyon/perkolasyon se sitou itilize ranplase echantiyon an pirifye nan tanpon nan preparasyon final la epi konsantre li, pandan y ap evite adisyon dirèk nan alkali fò oswa asid fò nan solisyon an pwoteyin ajiste pH la nan solisyon an, ak adisyon nan lòt. ekssipyan solid yo ka lakòz chalè lokal lage ak afekte estabilite nan pwoteyin nan.
Sepandan, filtraj manbràn tèt li pral gen kèk efè sou pwoteyin, ak entèraksyon ki genyen ant pwoteyin ak manbràn filtraj ka diminye konsantrasyon nan pwoteyin nan solisyon an stock ak denatire pwoteyin yo, ki gen yon enpak pi enpòtan sou medikaman ki gen konsantrasyon pwoteyin ki ba. Anjeneral, entèraksyon ant pwoteyin ak manbràn filtre, ak ant pwoteyin ak pwoteyin ka redwi lè yo ajoute surfactants. Anplis de sa, kèk filtè bon jan kalite pòv tèt yo pral koule kèk patikil epi yo vin pwen nucleation pou agrégation pwoteyin, akselere agrégation pwoteyin. Chwazi yon bon jan kalite manbràn filtre se kritik.
Efè Donnan tou bezwen konsidere nan pwosesis ultrafiltrasyon an. Efè Donnan vle di ke pandan pwosesis filtraj manbràn, polymère a (tankou makromolekil pwoteyin) kwense nan manbràn an, ak elektwolit la ak chaj opoze nan solisyon an rasanble plis alantou polymère a akòz atraksyon mityèl chaj, pou ke la. manbràn filtraj pa ka konplètman pénétrer pandan pwosesis ultrafiltrasyon an, sa ki lakòz yon ogmantasyon nan konsantrasyon. Antikò konvansyonèl yo chaje pozitivman nan ultrafiltrate a, kidonk elektwolit anionik la pral rich ak antikò a epi konsantrasyon an ap ogmante.
Anjeneral, pi ba konsantrasyon tanpon inisyal la ak pi wo konsantrasyon nan pwoteyin apre ultrafiltrasyon, efè Daunan se pi evidan ak enpak la pi enpòtan sou pH tanpon an. Si tanpon an ki gen histidine, valè pH la ap monte lè ultrafiltrasyon an konsantre medikaman antikò, e menm valè pH preparasyon an ap depase estanda kontwòl kalite a epi fè pwodwi a pa kalifye.
04 Degradasyon ak kontwòl medikaman byolojik nan pwosesis preparasyon pwodwi fini
4.1 Konfigirasyon ak melanje
Nan pwosesis pwodiksyon an, akòz gwo gwosè medikaman byolojik ki enplike, konfigirasyon preparasyon ak operasyon melanje vin trè enpòtan, tankou pwoteyin lokal oswa konsantrasyon ekssipyan twò wo, oswa chanjman nan pH solisyon ak fòs iyonik ka mennen nan denaturasyon pwoteyin. oswa presipitasyon. Kalite, gwosè, vitès melanje ak tan ajitatè mekanik la pandan pwodiksyon an ka afekte estabilite medikaman byolojik la, pou egzanp, pousantaj melanje a twò wo, sa ki lakòz aggregasyon pwoteyin akselere. Se poutèt sa, li nesesè yo optimize paramèt sa yo otank posib anba site la nan reyalize inifòm melanje.
4.2 Konble
Medikaman byolojik yo gen tandans fè denaturasyon ak agrégasyon pandan pwosesis ranpli a, sitou akòz fòs mekanik tankou fòs taye ki te pwodwi pa pwosesis ponpe ak degradasyon ki te koze pa kèk presipite. Li te rapòte ke asye pur nan ponp lan piston pral presipite kèk nanopartikul epi yo vin pwen nucleation pou agrégation antikò. Ti bul yo ki te pwodwi pandan pwosesis ranpli a ka denatire pwoteyin lan sou sifas gaz-likid, ak ti bul yo pral pwodui radikal gratis ak/oswa chanjman chalè lokal yo lè yo kase, ki ka lakòz denatir pwoteyin.
4.3 Friz-seche
Medikaman byolojik yo gen tandans sèvi ak fòmilasyon likid paske fòmilasyon likid yo gen avantaj enpòtan sou fòmilasyon lyofilize nan pwen de vi pri, senplisite pwosesis, ak konvenyans pasyan yo. Sepandan, kèk pwoteyin yo trè enstab nan solisyon akeuz, epi si ase estabilite pa te reyalize apre optimize preparasyon, Lè sa a, itilize nan preparasyon lyofilize yo ta dwe konsidere. Pwosesis lyofilizasyon an pral fòme anpil faktè destriktif, premye a se faktè destriktif nan pwosesis konjelasyon an, ki te detaye deja.
Anplis de sa, pwoteyin yo ka rankontre faktè degradasyon tou nan kondisyon sèk. Pou egzanp, kouch idratasyon an sou sifas pwoteyin yo trè enpòtan pou estabilite nan pwoteyin. Hageman pwopoze ke sifas pwoteyin yo gen apeprè 7% dlo, ki trè enpòtan pou kenbe estrikti pwoteyin yo, ak kontni dlo a apre lyofilizasyon se jeneralman ant 1% ak 2%, kidonk lòt sibstans ki nesesè pou ranplase wòl dlo a. pandan dezidratasyon. Se poutèt sa, li trè enpòtan yo chwazi bon preskripsyon ak pwosesis lyofilizasyon. Li jeneralman kwè ke disakarid tankou sikwoz ak trehalose ka jwe yon wòl relativman efikas kòm donatè kosyon idwojèn, pandan y ap konpoze polymère pa ka efektivman jwe wòl nan ranplasan dlo akòz efè esterik.
Anplis de sa, anba site kontwole kontni an friz-seche dlo (tankou 1% a 2%), sikwoz ak trehalose ka fòme yon poud amorphe ak yon T segondè, pou ke tout sistèm lan ka kenbe nan yon eta solid ak anpeche degradasyon fizik ak chimik pandan depo alontèm. Sepandan, pou medikaman byolojik polypeptide (tankou glucagon), paske yo pa gen yon estrikti relativman fiks wo nivo, sik polymère tankou lanmidon idroksietil ki pa ka jwe yon wòl kosyon idwojèn ka jwe tou yon efè pwoteksyon segondè tankou sik alg. Dènyèman, li te rapòte ke itilize nan asid amine kòm yon nouvo medikaman byolojik pwoteksyon friz-seche, espesyalman arjinin, ka itilize pou kont li oswa melanje ak sikwoz trè efektivman pwoteje estabilite nan pwoteyin anba lè w konjele ak friz-seche kondisyon.
05 Degradasyon ak kontwòl medikaman byolojik pandan depo, transpò ak itilizasyon
Nan pwosesis depo, transpò ak itilizasyon, pwoteyin yo pral tou fè eksperyans divès kondisyon degradasyon, tankou chanjman tanperati a kout tèm pandan depo ak transpò, osilasyon transpò, oswa domaj limyè pandan transpò ak itilizasyon, ki ka gen yon pi gwo enpak sou bon jan kalite pwoteyin. . Pou biopharmaceutique ak vaksen, transpò chèn frèt se yon faktè kle nan asire bon jan kalite pwodwi. Nan dènye ane yo, te gen plizyè ensidan sekirite vaksen nan peyi Lachin, tankou ka vaksen Shanxi an 2010 ak ka vaksen ilegal Shandong nan 2016. Ka sa yo tout te enplike move depo ak transpò vaksen yo, ak potansyèl risk pou sekirite medikaman ki te koze pa yo te eksite gwo enkyetid nan tout sosyete a. Se poutèt sa, ranfòse jesyon ak kontwòl nan pwosesis depo, transpò ak itilizasyon se yon lyen enpòtan pou asire aplikasyon an san danje nan medikaman byolojik.
06 Konklizyon
Medikaman byolojik yo trè frajil molekil, epi bon jan kalite pwodwi yo gen rapò ak pwosesis pwodiksyon an. Nan pwosesis pwodiksyon an, divès kalite degradasyon chimik ak fizik fasil rive, espesyalman degradasyon fizik makromolekil medikaman byolojik, ki ka rive nan divès kondisyon fizik oswa mekanik, kidonk eksperyans ti medikaman molekil pa ka aplike dirèkteman nan medikaman byolojik.
Kondisyon ekstrèm yo ta dwe evite nan pwosesis pwodiksyon an, tankou melanje solisyon an medikaman byolojik ak yon mixer ki gen twò wo vitès vibran, dirèkteman lè l sèvi avèk asid fò oswa alkali ajiste pH la nan solisyon an, oswa dirèkteman ajoute ekssipyan solid nan solisyon an pwoteyin. fonn. Malgre ke li ka pa lakòz efè detektab nan kout tèm, li ka afekte estrikti lokal nòmal amann nan medikaman byolojik la, ak chanjman estriktirèl sa yo pral anplifye pandan depo alontèm, finalman afekte bon jan kalite a nan pwodwi a.
Si sa nesesè, yo ka akselere evalyasyon konparatif diferan pwosesis pwodiksyon oswa pwoteksyon lè yo itilize tès estabilite degradasyon akselere ak fòse sou stock la oswa pwodwi fini. Atansyon patikilye yo ta dwe peye pwodwi degradasyon sa yo pandan pirifikasyon ak ranpli, menm jan yo pral rete nan pwodwi a fini epi evantyèlman dwe itilize nan pasyan yo, ogmante sekirite, efikasite ak pwoblèm iminojenisite.
Nan yon sans, pwosesis pwodiksyon biopharmaceutique detèmine bon jan kalite yo, ki mande pou analiz la nan mekanis degradasyon nan molekil sa yo ak anpèchman nan degradasyon posib yo nan tout pwosesis pwodiksyon an asire ke pwodwi final la ka san danje epi efektivman aplike nan pasyan yo.
Konsènan Guidling
Guidling Technology se yon antrepriz nasyonal gwo teknoloji ki konsantre sou biopharmaceutique, kilti selil, pirifikasyon ak konsantrasyon byomedsin, dyagnostik ak likid endistriyèl. Nou te devlope avèk siksè aparèy filtre santrifujeur, ultrafiltrasyon ak kasèt mikrofiltrasyon, filtè viris, sistèm TFF, filtè pwofondè, fib kre, elatriye Ki konplètman satisfè senaryo aplikasyon yo nan biopharmaceutique, kilti selil, ak sou sa. Manbràn nou yo ak filtè manbràn yo lajman itilize nan konsantrasyon, ekstraksyon ak separasyon pre-filtrasyon, mikrofiltrasyon, ultrafiltrasyon ak nanofiltrasyon. Liy anpil pwodwi nou yo, ki soti nan ti, filtraj laboratwa yon sèl-itilize nan sistèm filtraj pwodiksyon, tès esterilite, fèmantasyon, kilti selil ak plis ankò, satisfè bezwen yo nan tès ak pwodiksyon. Guidling Technology ap chèche pou pi devan pou kolabore avèk ou!
